LSD iliundwa kwa mara ya kwanza na mwanakemia wa Uswizi Albert Hofmann mwaka wa 1938 kutoka kwa asidi ya lysergic kwa kutumia kuvu ya nafaka katika jaribio la kuunda analeptic mpya. Hofmann aligundua athari zake mbaya baada ya kufyonza bila kukusudia kiasi kikubwa kupitia ngozi yake. Baadaye, LSD iliibua shauku ya kipekee katika matibabu ya akili katika miaka ya 1950 na mapema miaka ya 1960, huku Sandoz akiisambaza kwa watafiti katika jaribio la kupata matumizi yanayoweza kuuzwa.
Tiba ya kisaikolojia iliyosaidiwa na LSD ilitekelezwa katika miaka ya 1950 na 1960 na madaktari wa magonjwa ya akili na matokeo ya kuahidi katika kutibu hali kama vile ulevi. LSD na psychedelics wengine waliendelea kuwa sawa na vuguvugu la kupinga utamaduni ambalo lilisababisha LSD kutazamwa kama tishio kwa utawala wa Amerika, na baadaye iliteuliwa kama dutu ya Ratiba I mnamo 1968.
